非还原性双糖蔗糖多应用于生物制品的冻干保护剂

发布时间：2020-07-07

为保护生物制品中蛋白质等活性物质的质量与活性，我们通常在药品配方中添加糖类保护剂进行冻干，非还原性双糖蔗糖多应用于生物制品的冻干保护剂。对于冻干保护机制，目前主要有两种假说——水替代假说和玻璃态假说。

水替代假说：

当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，防止蛋白质因冻干而变性。

玻璃态假说：

具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。

两种假说的理论基础都是使药液实现部分或全部玻璃化冻结，因此合适的冻干保护剂需要具备以下四个特性：玻璃化转变温度高、吸湿性低、结晶率低以及不含有还原基。实验证明，单糖（如葡萄糖、半乳糖）对蛋白质的冻干过程不能起到保护作用，这是因为单糖在冻结过程中只能提供微弱的稳定作用，使得蛋白质在脱水干燥前就发生了不可逆变性。二糖则是非常合适的保护剂，它既能在冷冻过程中增加蛋白质自由能从而抑制蛋白变性，又能在干燥脱水过程中取代蛋白质与水分子间的氢键来稳定蛋白，并且不含还原基不会使得生物制品发生蛋白质褐变反应从而变质失活。

糖的保护作用与蛋白质的种类有关，因此最适合药物和处方的保护剂需要通过实验数据对比来确定，就目前而言二糖中的蔗糖和海藻糖是研究最多、也是公认的最有效的生物制品保护剂。其中蔗糖是由葡萄糖和果糖通过异构体羟基缩合而形成的非还原性二糖，具有较高的玻璃化转变温度，对阻止蛋白质二级结构的改变、冻干处理过程中及贮藏期内蛋白质多肽链的伸展及聚集起着显著作用，已在蛋白、激素类药物的冻干制剂以及病毒疫苗等产品中作为保护剂得以应用。

与蔗糖相比，海藻糖的玻璃化温度更高，吸湿性更低，也同样不属于还原性糖，因此具有更广的应用前景。但由于海藻糖价格高，阻碍了其在生物制品工业生产中的大规模使用，在同等冻干保护效果下人们更倾向于选择性价比更高的蔗糖。例如百特公司治疗血友病的产品Advate，在综合考虑下其国内销售产品百因止处方中使用了蔗糖替换海藻糖。

对于注射用冻干制剂，蔗糖还可起到调节渗透压的作用，并且在某些产品中蔗糖作为渗透压调节剂的效果优于甘露醇和葡萄糖，选择蔗糖作为生物制品的冻干保护剂可谓一举三得。

AVT提供的蔗糖产品为高纯度低内毒素药用注射级蔗糖，在药学领域中常作为冻干保护剂应用于纳米制剂以及蛋白生物制品等。其既在冻干过程中起低温保护剂作用，又在干燥脱水中起脱水保护剂的作用，同时还可调节渗透压，是公认的应用多、效果好的冻干保护剂之一。

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