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RNA药物中的DMG-PEG2000有何作用?

发布时间:2022-02-18

近来,AVT推出了自己的新产品DMG-PEG2000。这款随着新冠肺炎mRNA疫苗的火热研制而被大家认识的脂质新材料迅速蹿红,许多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一样具有长循环作用且基因转染效果更好,却并不了解背后的具体原理,本期小编就给大家简单讲解一下这类以DMG-PEG2000为代表的新型PEG化脂质的应用优势。

DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可对应翻译为二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式为C122H242O50,分子量2509.2(平均值),代表结构如下:


DMG-PEG2000在RNA药物脂质体中的应用-艾伟拓(上海)医药科技有限公司 


从结构式上就能看出,该材料是通过PEG化修饰了一种短链脂质,C14比常见的DSPE-mPEG2000的C18链短得多,这样最直接的结果就是脂质“锚”嵌插入脂质膜较“浅”,在体循环过程中较易脱落。而这一设计最da的优势是解决了“PEG-dilemma”。

PEG-dilemma 主要有三点:

1、 PEG链的空间位阻作用屏蔽脂质体与细胞膜间的相互作用,抑制靶细胞对脂质体的摄取;

2、 屏蔽脂质体与内涵体膜间的相互作用,妨碍 “内涵体逃逸”,导致 RNA被降解无法顺利进入细胞质;

3、 多次注射 PEG 化脂质体诱发免疫反应,引起加速血液清除(ABC)现象。一般的解决办法有:降低脂质体表面 PEG 的密度;使用可断裂的 PEG-脂质间linker,如酯键、腙键、肽键;使用短链脂质,如采用C14脂质锚定较C18更易于 PEG 从粒子表面解离。另外,DMG-PEG2000的短链(肉豆蔻酸,C14)比长链(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂质体与细胞间的相互作用及吸附ApoE的能力,获得zui好的细胞基因沉默效果。

“溶酶体/内涵体逃逸”是RNA类药物递送的关键也是难点,药效高低与其直接相关。使用含有短烷基链的聚乙二醇脂质,可在实现体内逃逸的同时快速解离,以此对抗PEG化造成的“内涵体逃逸”失败现象。这也是为何DSPE-mPEG2000在化药脂质体中常用而核酸类脂质体药物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表达水平更高、药效zui好。

基于这样的考虑还开发了很多新PEG化脂质,如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根据需要选用。

附几种PEG化脂质结构对比


mPEG2000-DMG


DMG-PEG2000在RNA药物脂质体中的应用-艾伟拓(上海)医药科技有限公司


mPEG2000-C16 Ceramide


DMG-PEG2000在RNA药物脂质体中的应用-艾伟拓(上海)医药科技有限公司


mPEG2000-DSPE


DMG-PEG2000在RNA药物脂质体中的应用-艾伟拓(上海)医药科技有限公司


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