近日，发表于《CELL（细胞）》的一项突破性研究揭示：带状疱疹疫苗接种可显著降低轻度认知障碍的发生风险，减缓疾病进程，降低痴呆导致的死亡风险。该研究通过对威尔士30万余名老年人的长期健康数据追踪分析发现——在无认知障碍记录的人群中，接种疫苗的痴呆新发诊断率较未接种者降低1.5倍；在已患痴呆症的人群中，接种疫苗的痴呆患者相较于未接种患者的死亡风险降低 8.5%，且这一保护效应在疾病中重度阶段尤为突出。
一、研究背景
鉴于神经炎症在痴呆症发生发展中的关键作用，神经病毒很可能成为引发或加速痴呆病程的因素。迄今为止，嗜神经疱疹病毒在此领域受到了最多的研究关注，有部分是因为初次感染后该病毒终生潜伏于神经系统，随年龄增长更容被重新激活，进而引发脑炎。嗜神经疱疹病毒（水痘 - 带状疱疹病毒）的临床及亚临床复发，可能构成一种慢性免疫应激源，驱动外周与中枢神经系统的炎症通路，从而干扰老年期的神经免疫稳态。近期研究还发现，水痘 - 带状疱疹病毒与淀粉样蛋白沉积及 tau 蛋白聚集有关，并可引发类似阿尔茨海默病常见的脑血管类型疾病，包括小血管至大血管病变、缺血、梗死和出血。
因此，通过带状疱疹（HZ）疫苗接种减少病毒的临床及亚临床再激活，可能降低对痴呆的发生或进展，并对老年期的神经免疫健康和认知储备产生积极而广泛的影响。
二、研究目的
本研究的目的有两个
（1）确定带状疱疹疫苗接种对无认知障碍病史的人群中新发MCI诊断率的影响；
(2) 确定带状疱疹疫苗接种对痴呆症患者因痴呆症导致的死亡的影响。
三、研究设计
实验设计：本研究采用回归中断设计，基于安全匿名信息关联数据库（SAIL），联合医院诊疗数据及死亡证明数据展开严谨分析。
研究样本：研究数据集包含 304,940 名在 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日期间出生、截至 2013 年 9 月 1 日仍健在且居住在威尔士的个体。并按照是否有认知障碍记录划分为两组。
对照设计：利用英国威尔士地区特殊的疫苗接种政策创造了两个对照组：一组出生于 1933 年 9 月 2 日之前，另一组出生于 1933 年 9 月 2 日之后（符合带状疱疹疫苗接种资格）。在灵活控制年龄因素后，这两个组除了在年龄相差数周及接种带状疱疹疫苗的概率存在显著差异外，在其他特征上没有显著差异。
四、研究结果
带状疱疹疫苗对新发轻度认知障碍（MCI）的预防效应 （图 1）
对于无任何认知障碍记录的个体中，符合接种条件者（1933 年 9 月 2 日之后）的 9 年新发 MCI 发生率，较不符合条件者显著降低1.5 倍（95% 置信区间 [CI]：0.5–2.9，p = 0.006）。
通过回归断点分析法，经符合接种资格者的实际疫苗接种比例校正后，实际接种带状疱疹疫苗者在 9 年内的新发 MCI 诊断率降低 3.1%（95% CI：1.0–6.2，p=0.007）。
带状疱疹疫苗对因痴呆致死的保护效应（图 1）
对于已确诊痴呆的研究对象，带状疱疹疫苗接种可使 9 年内的痴呆相关死亡发生率降低 8.5%（95% CI：0.6–18.5，p=0.036）。
进一步分析实际接种带状疱疹疫苗的保护效应，其可使 9 年内的痴呆相关死亡率显著降低 29.5%（95% CI：0.6–62.9，p=0.046）。
图1：HZ疫苗接种对MCI新诊断病例及痴呆相关死亡的影响
带状疱疹疫苗的保护效应存在显著性别差异，女性获益远大于男性（图2）
在女性群体中，接种带状疱疹疫苗可使轻度认知障碍（MCI）的新发诊断风险显著降低，降幅分别达 2.5%（95% CI：1.1–4.5，p=0.001）与 5.1%（95% CI：2.6–9.8，p<0.001）；
对于已确诊痴呆症的女性，该疫苗可使其因痴呆导致的死亡风险降低 13.9%（95%CI：3.4–26.3，p=0.011）和 52.3%（95%CI：26.1–98.1，p<0.001）。
带状疱疹疫苗在降低 MCI 新发风险及痴呆相关死亡风险方面，对女性的保护效应均显著优于男性。
图2：不同性别接种带状疱疹疫苗对轻度认知障碍新发病例和因痴呆致死的影响
带状疱疹疫苗对全因死亡率的影响 （图3）
在痴呆症患者群体中，基于出生日期划分的带状疱疹疫苗符合接种条件者，经 9 年随访观察，其全因死亡率显著降低 6.5%（95% CI：2.1–12.5，p=0.006）；而实际完成接种者的全因死亡率降幅更为显著，达 22.7%（95% CI：6.5–42.8，p=0.008）。
进一步分层分析显示：带状疱疹疫苗的接种资格或实际接种行为，对非痴呆相关死亡无显著影响；针对痴呆相关死亡，该疫苗的保护效应存在明显性别差异 —— 对女性全因死亡率的影响显著，而在男性群体中，此效应无统计学意义。
图3：水痘带状疱疹疫苗接种对痴呆相关死亡，非痴呆相关死亡及全因死亡率的影响
五、结论
本研究证实，带状疱疹疫苗接种可在痴呆症的完整病程内（据电子健康记录数据所能合理确定的范围）延缓或阻止疾病进展。本研究创新性地利用英国国家医疗服务体系的疫苗接种政策 —— 以出生日期为界，将仅相差数周的个体划分为疫苗接种合格与不合格人群，从而获得了较常规流行病学分析更具因果推断效力的研究证据。
研究发现，带状疱疹疫苗在两个独立患者样本中，对两类不同的痴呆相关结局均展现出显著保护作用，且其效应覆盖了痴呆病程的两个相反端点。这一结果为带状疱疹疫苗有望在大规模人群中预防或延缓痴呆病程，提供了极具说服力的证据支持。
此外，结合该疫苗对心血管疾病的显著保护效应，带状疱疹疫苗有望成为老年人群多慢病协同预防的核心干预措施，为公共卫生策略的优化与完善提供重要参考。
