Omicron之后，COVID 病毒进化的下一步是什么？

发布时间：2021-12-14

临近双旦假期以及中国人一年一度最大的节日-春节，疫情的再度反弹亦绷紧了人们的心弦，全国各地陆续发现密集型传播，浙江，内蒙多地成疫情高风险地区。防疫工作丝毫不能松懈。

图1：德尔塔&奥密克戎传播分布

从图中可以看出。目前世界上的主流毒株依旧是德尔塔（81%），从世界分布来看，各大洲均有大量德尔塔的感染人群，尽管奥密克戎的感染人数比较小（9%），但是从发现到现在，仅仅过去一个月的时间，在各国提高警惕的情况下，依旧能有如此传播，其感染力不可小觑。

图2：新冠病毒何去何从

2021年12月7日，nature上刊登文章《Beyond Omicron: what’s next for COVID’s viral evolution》，随着疫情从19年发现到20年年初加速走向大流行，进化生物学家Jesse Bloom通过对SARS-CoV-2的演变观测，作出与众多病毒学家同样的预测，这种新的病毒不会被根除，相反它会和已有的四种引起相对轻度感冒并在人类中传播数十年或更久时间的季节性冠状病毒一样，成为第五种在人类中永久传播的冠状病毒。

Bloom任职于华盛顿州西雅图市的癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），他认为新冠病毒SARS-CoV-2可能会与现有冠状病毒拥有相似的演变及大流行的趋势图。但是人们对这些病毒如何起源及发展知之甚少，似乎一夜之间，它就出现在大众视野中，然后广泛传播开。

Bloom针对一个季节性冠状病毒229E进行研究发现，20世纪80年代的血液样本含有高水平的感染阻断抗体，可对抗1984年版本的229E。但他们中和1990年代版本的病毒的能力要小得多。它们对2000年代和2010年代的229E变体的效果更差。1990年代的血液样本也是如此：人们对刚过去的病毒有免疫力，但对未来的病毒没有免疫力，这表明病毒正在进化以逃避免疫力。通过这两年对SARS-CoV-2的观察，Bloom认为，新冠病毒与229E有明显的相似之处，Omicron和Delta等变异携带的突变会削弱针对过去版本的SARS-CoV-2的抗体的效力。地球上大部分地区的人们感染新冠毒株，推动这种"抗原变化"的力量可能会变得更加强大。当前研究人员正在竞相表征高度突变的Omicron变体。它在南非的迅速崛起表明，它或许已经找到了一种逃避人类免疫力的方法。

SARS-CoV-2在未来几个月和几年内如何演变，将决定这场全球危机的结束是什么样子—病毒是演变成另一种普通感冒，还是变成更具威胁性的东西，如流感或更糟。当前已经提供了近80亿剂疫苗的全球疫苗接种运动正在改变病毒的进化格局，目前尚不清楚该病毒将如何应对疫苗的挑战。与此同时，一些国家解除了控制病毒传播的限制，也增加SARS-CoV-2实现重大进化飞跃的机会。

科学家们正在寻找，通过探索其他病原体的线索进而预测新冠病毒下一步行动的方法。他们正在跟踪迄今为止已出现的变异以及分析突变带来的影响，同时关注新的变异。他们预计SARS-CoV-2最终会以更可预测的方式进化，并变得像其他呼吸道病毒一样。然而这种转变何时发生，以及它可能类似于哪种感染尚不清楚。

早期发现

追踪SARS-CoV-2进化的科学家正在寻找该病毒的两大类变化。一种使其更具传染性，例如通过更快地复制，使其更容易通过咳嗽，打喷嚏或者喘息传播。另一个使它能够克服宿主的免疫反应，实现免疫逃逸。当病毒首次在新宿主中传播时，缺乏预先存在的免疫力意味着逃避免疫力几乎没有优势。因此，第一个新病毒的产生，往往是通过增强传染性或传播性来实现的。

伦敦帝国理工学院病毒学家Wendy Barclay：我完全期待这种新型冠状病毒会以有意义的方式适应人类，这可能意味着它将增加传播性。

大流行早期的基因组测序显示，病毒多样化，每个月大概只有两个残基发生突变。这种变化率大约是流感的一半，艾滋病毒的四分之一，这要归功于冠状病毒具有的纠错酶，这种酶在其他RNA病毒中很少见。但这些早期变化似乎很少对SARS-CoV-2的行为产生任何影响。

加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的进化生物学家Sarah Otto：“在编码病毒刺突蛋白（负责识别和穿透宿主细胞的蛋白）的基因中，一种名为D614G的早期突变似乎提供了轻微的传播性提升，但这一研究与研究人员后来观察到的变异Delta和Alpha的传播性飞跃完全不同”。同时，他也认为，SARS-CoV-2在人类中传播，人体本身就包含各种可能的病毒，因此给SARS-CoV-2带来更多进化的可能，然后单一的突变并不会使病毒更具传染性，大多数变化可能降低了传播能力。

Alpha、Beta、Gamma毒株现世

伦敦大学学院的计算生物学家Francois Balloux认为：在2020年底和2021年初，有迹象表明SARS-CoV-2已经突变达到了一定的峰值。英国的研究人员发现了一种名为B.1.1.7的变体，其刺突蛋白中含有许多突变。"这有点不寻常，因为它似乎无处不在。随后该突变体被命名为Alpha，它的传播速度比早期普通毒株快上50%。大约在同一时间，南非的病毒猎人发现另一种名为B.1.351（现在称为Beta）的突变体与那里的第二波的感染相关联。不久之后，追踪到巴西的亚马逊州出现了一种高度传播的变体，现在称为Gamma伽马毒株。

这三种"突变体"具有一些共同的突变，特别是在刺突蛋白的关键区域，这些区域参与识别病毒用于进入细胞的宿主细胞ACE2受体。它们还携带与SARS-CoV-2中发现的突变相似或相同的突变，这些突变发生在免疫系统受损的人群中，其感染持续了数月。这导致研究人员推测，长期感染可能允许病毒探索不同的突变组合，以找到成功的突变。只持续数天的典型感染提供的机会较少。

这三种变体在世界各地传播，特别是Alpha，它引发了新的COVID-19感染浪潮，因为它在欧洲，北美，中东及其他地区占据主导地位。纽约市洛克菲勒大学（Rockefeller University）的病毒学家保罗·比尼亚斯（Paul Bieniasz）认为：“阿尔法突变的后代，似乎是这群人中最具传染性的，它会获得额外的突变，例如那些逃避免疫反应的突变，以使其更容易传播。"然而事实证明，并非如此。

Delta强势崛起

印度马哈拉施特拉邦2021年春季期间，一波凶猛的COVID-19袭击了该国，随后该病毒传播达到英国，进而迅速传播，流行病学家确定它的传播率比Alpha高出约60%，其传染性时原始毒株的好几倍，巴克莱：“Delta有点像是超级Alpha，并且病毒仍在寻找能适应人类且长久存在的方法”。

巴克莱实验室和其他人的研究表明，Delta通过提高其在人与人之间传播的能力，在适应性方面取得了显着进展。与包括Alpha在内的其他变体相比，Delta在感染个体的气道中繁殖得更快，水平更高，可能超过对病毒的初始免疫反应。

其他已经在人类中广泛流传的冠状病毒并没有像SARS-CoV-2一样，在过去两年中，在传染性方面实现飞跃。弗雷德·哈钦森（Fred Hutchinson）的进化生物学家特雷弗·贝德福德（Trevor Bedford）表示，这种病毒必须平衡其在人们呼吸道中复制到高水平的能力，同时需要保持人体的健康足以感染新的宿主。Rambaut说："病毒不想把某人放在床上，让他们生病，以至于他们没有遇到许多其他人，病毒传播进化的一种方法是可以少量附着在人们气道中，但将维持更长时间的感染，增加暴露于病毒的新宿主的数量。最终，在你能产生多少病毒和你引发免疫系统的速度之间会有权衡。通过低致病性，SARS-CoV-2可以确保其持续传播。如果病毒以这种方式进化，它可能会变得不那么严重，但结果远未确定。有一种假设是，更具传染性的东西将变得不那么致死。然而，包括Alpha，Beta和Delta在内的变异与住院率和死亡率的上升有关，可能是因为它们在人们的气道中增长到了非常高的水平。相信病毒进化后变得更温和的说法似乎有点异想天开，现实要复杂得多。

Omicron的出现

现在占全球COVID-19病例的绝大多数是Delta突变株。大多数研究人员预计，这些Delta谱系最终将成为最后的毒株。但Omicron的出现破坏了人们的预测。

"我们很多人都预测下一个奇怪的变体是Delta的子代"，英国牛津大学病毒进化专家Aris Katzourakis说。博茨瓦纳和南非的团队在11月下旬发现了一种新的变异，尽管研究人员表示它不太可能起源于这两个国家。卫生官员将其与以南非豪登省为中心的快速增长的疫情联系起来。该变体包含大约30个突变位点，世界各地的科学家正在努力评估其构成的威胁。

南非Omicron病例的迅速增加表明，新变体比Delta具有适应性优势。Omicron携带一些与Delta的高传染性相关的突变。研究人员怀疑，Omicron的崛起可能主要是由于它能够通过接种疫苗或先前的感染来感染对Delta免疫的人。科学家们对Omicron的了解仍然模糊不清，他们仍然需要几周的时间才能完全评估其性质。但是，如果该变体正在传播，说明它能够逃避免疫力，那么它是符合关于SARS-CoV-2进化的理论预测的。

随着SARS-CoV-2的传染性开始放缓，该病毒将不得不通过克服免疫反应来保持其适应性。例如，如果一个突变或一组突变使疫苗阻断传播的能力减半，这可能会大大增加人群中可用宿主的数量。这种进化路径，将带领新冠病毒走向免疫逃避和感染性增加，在流感等已流行的呼吸道病毒中，这种现象很常见。伦敦卫生与热带医学院的数学流行病学家Adam Kucharski说：“病毒引起新流行病的最简单方法是随着时间的推移逃避免疫力。这与我们在季节性冠状病毒中看到的情况类似”。

与其他变体相比，Omicron含有更多的这些突变，特别是在识别宿主细胞的刺突蛋白区域。Bloom的初步分析表明，这些突变可能会使刺突蛋白的某些部分无法被疫苗和先前感染其他菌株产生的抗体识别。更多这些突变的影响仍需要实验室实验和流行病学研究来充分了解。

德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan说：尽管Omicron的刺突蛋白存在大量突变，然而它依旧可以行使其主要功能，与ACE2受体蛋白相结合。

通过实验室对突变株的测序已经确定了刺突蛋白中大量的突变，这些突变削弱了由感染和疫苗接种引发的中和抗体的效力。携带这些突变的变异，如Beta，已经削弱了疫苗的有效性。但它们并没有消除疫苗注射所提供的保护，特别是对严重疾病的保护。

还有一种可能性是：人们反复暴露在不同版本的突变毒株下，通过感染不同的毒株，体内产生新的抗体，同时借助疫苗接种，最终形成SARS-CoV-2难以克服的免疫屏障，进而使得某些极个别患者体内免疫逃逸的变异毒株很难逃脱绝大多数人的免疫反应。Bloom说，这些措施可能会减缓SARS-CoV-2对免疫力的逃避，但是不太可能阻止它。有明确的证据表明，一些躲避抗体的突变并不会带来巨大的进化成本，McLellan说。"病毒将始终能够使部分刺突蛋白发生变异。

也许SARS-CoV-2的未来突变进化，仍然掌握在人类手中。当前疫苗仍然非常有效，尽可能多的接种疫苗，可以阻止病毒突变并带来新一轮感染的可能。

Reference

Callaway E. Beyond Omicron: what's next for COVID's viral evolution. Nature. 2021 Dec;600(7888):204-207. doi: 10.1038/d41586-021-03619-8. PMID: 34876665.

（图片来源：Nextstrain）