ICHQ3C残留溶剂指南简介

发布时间：2022-10-17

2022年8月，为配合药用辅料与制剂关联审评，加强《中国药典》与ICH有关指导原则的协调，引导生产企业有效开展残留溶剂风险防控和日常检验，药典会发布了中国药典药用辅料标准与ICHQ3C的协调方案征求意见。

ICHQ3C是ICH关于残留溶剂的指导原则，旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量，该指导原则建议使用低毒的溶剂，并阐述了一些残留溶剂在毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的或产生的有机挥发性化合物，有三个基本特征：在药品生产过程中使用或产生的；生产工艺不能完全去除；有机挥发性化合物。

 

ICHQ3C将残留溶剂分为四类：1类为应避免使用，包括已知的人体致癌物，或者有较大致癌嫌疑，以及环境危害物，1类溶剂采用浓度限度（ppm）来控制；2类为应限制使用，包括非遗传毒性致癌物质，可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性的溶剂，可能具有严重但可逆的毒性的溶剂，2类溶剂一般采用PDE（每日允许暴露量）（mg/天）或浓度限度（ppm）控制；3类为低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露程度，应该由GMP或其它基于质量的要求进行限度，3类溶剂的PDE为每日50mg或更少；4类为未知毒性，没有足够毒性资料，使用较少的溶剂，如果使用该类溶剂需论证合理性。

 

由于 1 类溶剂具有不可接受的毒性或对环境造成危害，原料药、辅料及制剂生产中不应使用该类溶剂。但是，为了生产一种有显著治疗优势的制剂而不得不使用时，除非 经过论证，否则应按表 1 进行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害环境而列入表 1，其限度 1500ppm 是基于安全性数据而定的。 ICHQ3C对于制剂中1类溶剂（应避免的溶剂）的限度要求如下表1所列。

 

表1：制剂中的1类溶剂（应避免的溶剂）

溶剂	浓度限度（ppm）	关注点
苯	2	致癌物
四氯化碳	4	有毒和危害环境
1,2-二氯乙烷	5	有毒
1,1-二氯乙烷	8	有毒
1,1,1-二氯乙烷	1500	危害环境

 

对于2类溶剂，由于其固有毒性，应限制其在制剂中的使用。表2列出了常用的2类溶剂的限度要求。

 

表2：制剂中的2类溶剂

溶剂	PDE（mg/天）	浓度限度（ppm）
乙腈	4.1	410
氯苯	3.6	360
氯仿	0.6	60
异丙基苯	0.7	70
环己烷	38.8	3880
环戊基甲基醚	15.0	1500
1,2-二氯乙烯	18.7	1870
二氯甲烷	6.0	600
1,2-二甲氧基乙烷	1.0	100
N,N-二甲基乙酰胺	10.9	1090
N,N-二甲基甲酰胺	8.8	880
1,4-二噁烷	3.8	380
2-乙氧基乙醇	1.6	160
乙二醇	3.1	310
甲酰胺	2.2	220
己烷	2.9	290
甲醇	30.0	3000
2-甲氧基乙醇	0.5	50
甲基丁基酮	0.5	50
甲基环己烷	11.8	1180
甲基异丁基酮	45	4500
N-甲基吡咯烷酮	5.3	530
硝基甲烷	0.5	50
吡啶	2.0	200
环丁砜	1.6	160
叔丁醇	35	3500
四氢呋喃	7.2	720
四氢萘	1.0	100
甲苯	8.9	890
1,1,2-三氯乙烯	0.8	80
二甲苯*	21.7	2170

*通常为 60 %间二甲苯，14 %对二甲苯，9 %邻二甲苯和 17 %乙基苯。

 

对于3类溶剂，可视为低毒、对人类健康危害风险较低的溶剂，见表3所列。。现有数据表明，其在急性或短期研究中毒性较小，遗传毒性研究结果呈阴性。因此认为每日 50 mg 或更少量（用方法 1 计算时，对应于 5000 ppm 或 0.5 %）时无须论证即可接受。如符合生产能力和 GMP 的实际情况，也可接受更大的残留量。

 

表3：应受GMP或其他质量要求限制的3类溶剂

乙酸	庚烷
丙酮	乙酸异丁酯
苯甲醚	乙酸异丙酯
1-丁醇	乙酸甲酯
2-丁醇	3-甲基-1-丁醇
乙酸丁酯	甲基乙基酮
叔丁基甲基醚	2-甲基-1-丙醇
二甲基亚砜	2-甲基四氢呋喃
乙醇	戊烷
乙酸乙酯	1-戊醇
乙醚	1-丙醇
甲酸甲酯	2-丙醇
甲酸	乙酸丙酯
	三乙胺

 

生产商在辅料、原料药和制剂生产中还可能会采用以下溶剂（表 4）。但尚无足够的毒理学数据，故无 PDE 值。生产商应论证这些溶剂在制剂中的残留量的合理性。 

 

表 4：无足够毒理学数据的溶剂。 

1.1-二乙氧基丙烷	甲基异丙基酮
1.1-二甲氧基甲烷	甲基四氢呋喃
2.2-二甲氧基丙烷	石油醚
异辛烷	三氯乙酸
异丙醚	三氟乙酸

残留溶剂通常用色谱技术（如气相色谱法）测定。如可能，应采用药典规定的统一残留溶剂测定方法。生产商也可根据特定申请自由选择适宜的经验证的分析方法。若仅存在 3 类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。 

残留溶剂的方法学验证应遵循 ICH 指导原则：《分析方法验证》正文及增补部分。

2类溶剂为一般原辅料生产中最常用到的一些溶剂，制定2类溶剂的限度时有两种选择。

 

方法一：若日摄入总量不超过10g，则适用以下公式计算：

 

 

                      

 

其中，PDE单位为mg/天，剂量的单位为g/天

 

这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂，若处方中所有辅料及原料药都符合方法1的限度，则这些组分可以按照任意比例适用。即直接检测最终产品中残留溶剂。具体限度及PDE见表（2）所列。

 

方法二：若制剂的给药剂量超过 10 g/天，则应按方法 2考虑。认为制剂的各种成分不必都符合方法1的限度。可用表2中注明的PDE（mg/天）、已知最大日摄入总量和公式（1）来确定制剂中允许的残留溶剂的浓度。应用方法 2 时可将制剂各成分所含的残留溶剂累加。每天的溶剂总量应低于 PDE 给定的值。因此需要原辅料供应商提供残留溶剂信息。

    目前我国制药行业一般采用方法一来制订2类溶剂的限度，未来随着ICHQ3C与中国药典协调方案的正式实施，制药企业也可以选择采用更加科学高效的方法来制订有机溶剂的限度。