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Moderna-如何建立用于预防大流行疾病的mRNA库

发布时间:2022-11-01

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通过内部研究、学术合作和全球团队建设,Moderna 为创新和制造创造了一个生态系统。


mRNA技术使得信息转化为疫苗变得更为容易且速度更快。


当前的COVID-19大流行已在全球夺走了约1820万人的生命,但情况可能会更糟。如果没有疫苗,死亡人数可能接近4000万。由假定的“X疾病”引发的未来大流行可能会更糟,卫生保健专家希望做好准备。


在这种情况下,“疾病X”是世界卫生组织(WHO)指定的未知病原体,有可能引起严重的国际流行病。而且可能不远了。一项研究估计每年发生另一场大流行的可能性高达2%,并且至少与COVID-19一样严重,这就意味着未来十年有五分之一的机会。这也是当前,Moderna的科学家预测“X疾病”的原因。


“公司计划以广泛的方式看待全球健康,这也关乎病人能否负担的。”Moderna首席法务官兼马萨诸塞州剑桥市基金会主席Shannon Klinger说,“我们看到,生活在低收入国家的人们死于传染病的可能性远远高于非传染性疾病。


Moderna的COVID-19疫苗背后的技术—包装在脂质纳米颗粒中的mRNA,有可能减少全球健康差异,并帮助人类对抗未来的流行性疾病。“我们认为mRNA平台具有独特的优势,可以应对这些挑战,我们的行业几十年来一直在努力应对这些挑战,” Klinger说,“我们全球公共卫生战略的一部分旨在推进我们的mRNA疫苗,以预防传染病,并投资于下一代mRNA创新。


Moderna目前的管线包含许多与公共卫生相关的计划,包括针对COVID突变株,流感病毒和呼吸道合胞病毒等呼吸道传染疾病的疫苗。2022年初,Moderna公司宣布了一系列旨在应对新型病原体的计划,为“X疾病”的威胁做好准备。Moderna公司根据全球经济发展状况,世卫组织以及流行病防范创新联盟(CEPI)的重点监控的病原体,选择了15种疾病。“他们已经发出了行动呼吁,以开发针对特定病原体的疫苗,” Klinger说。“我们的产品已经包含其中四种:SARS-CoV-2、HIV、Nipah和Zika,”当前,Moderna将利用其mRNA技术来研究针对其余11种病原体的疫苗,其首要目标之一是收集尽可能多的数据。



使用mRNA技术的疫苗有可能减少全球卫生差距,并帮助抗击未来的大流行

针对原型病原体


鉴于“X疾病”可能是什么的不确定性,Moderna加快了基于原型病原体的新疫苗的开发速度。“我们对不同的病毒家族进行了研究”Moderna首席传染病科学家Andrea Carfi说,“这为我们开发针对相关病原体的新疫苗提供了一个起点。该起点包括病毒结构,细胞摄取以及疫苗最佳抗原设计的相关知识。


原型病原体不仅表明潜在的抗原是靶向性的,它还有助于Moderna的科学家及其合作者开发用于测试新疫苗效力的检测方法和模型。“测试对于疫苗的开发至关重要” Carfi说。


对于COVID-19,Moderna利用其从其他冠状病毒工作中学到的知识来加快其疫苗的开发。其他工具也加速了更多疫苗的研制。例如,Carfi说:“将结构生物学应用于抗原设计-可以真正了解这些蛋白质的原子细节以及如何使它们更稳定-进而帮助我们设计出更好的疫苗。此外,他指出:mRNA技术可以更轻松地将抗原信息转化为疫苗,并且速度更快。“使用mRNA方法,你不必培养病毒来制造疫苗”他说,“相反,你可以使用已有的序列信息,并筛选出与其他病毒的相似序列”。


结构生物学的许多进步都源于计算。“十年前,我们认为人工智能(AI)不能用在疫苗设计,但它在理解病毒蛋白质的结构方面提供了一个非常好的起点,特别是在病毒表面” Carfi说。“因为这些蛋白的结构通常是非常不稳定的。”他补充说,扩展结构数据库将改善基于人工智能的训练,允许算法探索新病毒。


这些分析工具共同改变了疫苗的开发。“我们将旧的疫苗学,结合了结构生物学,病毒学,免疫学,汇集了科学的所有不同方面” Carfi说。“如果不了解病毒感染如何进入细胞以及如何中和它,就没有疫苗”。


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mRNA疫苗学结合了结构生物学,病毒学,免疫学 - 汇集了科学的所有不同方面。(图pdb数据库)


一个典型的例子是Moderna在Nipah病毒疫苗方面的工作。Nipah是一种人畜共患疾病,世界卫生组织预估其死亡率高达75%。“从其他副粘病毒(与粘液蛋白有特殊亲和性的一类病毒)中,我们知道抗原的结构以及如何稳定它们,我们可以直接将其应用于Nipah” 他说。“这项工作提出了最佳的靶向抗原,但我们需要为靶向抗原提供保护”,这就需要开发测定和动物模型。


“对于全球健康而言,选择的最佳原型病原体取决于哪种感染构成最高风险,这需要严密的监视”Carfi说,“你需要真正了解流行病学以及哪里有感染爆发。从这些爆发中,Moderna选择了一种原型病原体,该病原体可能提供有关新感染的最多信息”。

制造复杂的疫苗


“为了对抗某些疾病,疫苗必须同时具有由多蛋白复合物或多种病原体组成的抗原。对于以前的技术来说,这是非常困难的”,Moderna首席科学事务科学官Melissa Moore说。

潜伏病毒通常表达许多触发抗体产生的抗原。例如,巨细胞病毒的关键抗原由五个亚基的复合物组成。靶向该抗原需要设计一种识别所有五个亚基的疫苗。“这真的不能用标准的生物制剂制造,然后通过细胞培养制造蛋白质,最后试图使用它们”,Moore说。Moderna正在研究一种潜在的疫苗,可以将五个蛋白制备所需的mRNA放入一个脂质纳米颗粒中,以制造针对所有亚基的疫苗。


其他组合也可以在mRNA疫苗中进行构建。例如,多价疫苗可以攻击同一疾病甚至不同疾病的多种毒株。Moderna的最新COVID疫苗由FDA、EMA和其他机构授权并批准,包括编码病毒原始毒株的mRNA以及包括奥密克戎在内的几种变体。此外,Moore说,“Moderna正在努力将靶向呼吸道病毒的mRNA混合在一起,以制造联合疫苗”。尽管存在其他联合疫苗的例子,例如麻疹,腮腺炎和风疹(MMR),但用mRNA制造它们简化了制造过程,只需制造mRNA并将它们放在一起,而不是培养多种细胞培养物。

建立社区科学


除了内部专业知识外,Moderna 还参与更广泛的研究社区合作。当前基于mRNA的疫苗源于学术界和工业界多年前的研究。“如果没有数十年来对mRNA分子生物学的好奇及研究,我们就不可能开发出我们的mRNA疫苗” Moore说,“是数十万人的研发人员使我们能够做到这一点”。



Moderna 与学术界和工业界的科学家合作,推进治疗 X 型疾病的药物


对于未来的mRNA疫苗,Moderna制定了一项计划,鼓励学术界和工业界科学家之间的合作。“在内部,我们无法获取所有的临床前数据来调查所有可能的疫苗” Moore说。“因此,公司开发了mRNA Access计划(Home | Moderna mRNA Access (modernatx.com)),为研究人员提供针对新出现或被忽视的传染病设计新型疫苗的工具。

参与的研究人员可以使用 Moderna 的 mRNA 设计工作室。借助这种基于云的工具,研究人员可以以新的方式创建针对新兴疾病或现有疾病的mRNA。“这将使得学术研究人员能够找出新的抗原设计,我们为他们提供靶向该抗原的mRNA”,Moore说,“这将是一项了不起的技术,我们得到了与探索疫苗的研究人员分享的机会”。


“事实上,战胜未来可能爆发的传染病,需要将疫苗生产推广到世界各地”,Klinger说,“疫情告诉我们,即使有批准的疫苗,也并不总是有足够的数量来满足需求,并为风险最大的人群提供。这就是为什么我们宣布,在肯尼亚发展疫苗制造业是公共卫生战略的一部分”。与传统疫苗相比,基于mRNA的疫苗可以在较小的设施中生产,成本低于传统疫苗设施,这使得在需要疫苗的地方建造工厂变得更加容易。她补充说,“肯尼亚工厂预计每年将生产多达5亿剂疫苗”。


在COVID-19大流行期间,世界各地的人们都见证了合作的价值。“我们知道,大流行性疾病的防范需要公共和私人合作”,Kinger说,“因此,虽然我们的平台使我们能够迅速行动,但我们必须与政府,卫生保健从业者以及其他利益相关者合作,以应对未来病原体的挑战”。当谈到应对“X疾病”时,Klinger说,“我们正在建立一个生态系统,以便为前进做好充分的准备。

Reference:

[1]. Moderna公司官网(Pioneering mRNA technology - Moderna (modernatx.com))

[2]. HOW TO BUILD AN MRNA ARSENAL FOR PANDEMIC PREVENTION

[3]. PDB数据库