纳米技术具有广阔的应用前景，特别是在药物递送方面。纳米颗粒的独特性质可以显著提高药物的递送、药效和毒性。对于癌症治疗来说，控制化疗药物的递送可以增加所需部位的药物浓度，提高药物疗效，限制药物毒性。由于脂质体能够携带疏水分子，降低毒性并延长半衰期，所以本研究使用脂质体包封紫杉醇。在多种脂质体制备方法中，选择微流控技术制备脂质体。微流控技术通过调整工艺参数控制脂质体粒径、粒度分布和物理化学性质，这使它优于其他常规方法。本项目旨在制备直径小于200nm的紫杉醇脂质体，其PDI低，均一性高，稳定性好。考察了不同脂质类型(DMPC、DPPC、DSPC、DOPC)不同比例下对空白脂质体处方的影响。通过改变总流量比、流速比等不同微流控参数，研究其对脂质体理化性质的影响。测定最终处方的不同的理化性质(DLS，FTIR)，并进行稳定性研究。测定DMPC和DPPC在总流速为1ml·min?1和流速比为1∶4条件下紫杉醇的包封率和体外释药效果，并对紫杉醇脂质体进行表征和稳定性研究。DPPC和DMPC均有良好的包封率，并观察到药物的持续释放。
1. 前言
根据WHO数据，癌症是世界范围内致死的主要原因之一。癌细胞的侵袭性、增殖性和不可控的生长以及向其他组织和器官的转移是癌症治疗的主要挑战，也是导致死亡的主要原因。多年来，癌症一直是医学领域具有挑战性的难题之一。为了杀死肿瘤细胞并阻止肿瘤转移，目前已采用多种治疗策略，包括放疗、手术、基因治疗、天然抗氧化剂和化疗。
化疗是一种用于杀死癌症的治疗方法，使用的主要是细胞毒性的药物。化疗包括烷基化剂、生物碱、抗生素和抗代谢物，它们通过破坏细胞DNA、RNA及其代谢来靶向细胞周期。化疗药物的选择性差是化疗的重要局限性之一。化疗药物非选择性的细胞毒作用可能影响所有细胞，包括健康细胞和癌细胞。会破坏健康细胞，影响药物安全性，并产生严重的副作用。此外，化疗的非选择性和随机分布，可能会使药物浓度降低到所需组织的治疗浓度以下，影响药物疗效。
靶向化疗给药可以作用于特定组织或器官，是最近用来克服常规给药毒性问题的最有前景的技术。几项研究考察了化疗药物靶向攻击特定癌细胞的疗效。可控的药物递送系统(DDSs)通过不同的靶向途径，如被动靶向、主动靶向和逆靶向，将活性药物成分(APIs)携带和运输到确切的靶组织。因此，药物只在特定的靶组织发挥作用，最小化不良反应。DDSs还可以防止药物加速降解或清除，这增加了药物在靶组织中的浓度。因此使用的药物剂量更低，制造成本也会减少。DDSs要基于各种包封、携带和运输API的载体，包括纳米颗粒(NPs)、水凝胶、泡沫和树状大分子。
在不同的载体平台中，NPs是药物传递领域显著发展的代表。NPs可以根据其形态和化学性质分为碳基、陶瓷、金属、半导体、脂基和聚合物NPs。使用NPs包封药物分子增强了药物的特异性、有效性和安全性。药物传递领域应用NPs给药的主要目的是提高药物靶向和给药的特异性，增强安全性和生物相容性，并在保留治疗效果的同时降低毒性。NPs优异的物理性能是使用它们作为载体的主要原因，例如它们能够吸附并作为其他化合物的载体，它们具有较高的比表面积，以及它们的量子特性。NPs大的“功能性”表面允许它们吸附、结合和携带化合物，如蛋白质、药物或其他功能分子。从生物学上讲，NPs具有特殊的特性，例如跨组织和细胞膜的能力。与其他较大分子相比，NPs被细胞和网状内皮系统(RES)吸收的几率更高。这是由于NPs大的表面积和蛋白冠的存在，其中主要含有调理蛋白，这是增强RES对NP摄取的主要成分。通常，NPs靶向给药的临床成功受多个参数的影响，包括载体的物理和化学性质、药物包封效率、DDS途径、药物释放以及药物载体的毒性。
在本研究中，由于脂质NPs(LNPs)的适当特性，我们选择脂质体包封化疗药物。由于NPs具有良好的生物降解性和生物相容性，被认为是毒性较小的载体之一。LNPs具有包封亲水和亲脂药物并控制药物释放的能力，可以延长作用时间以延长半衰期，也可以作为pH敏感剂来增强药物在特定介质中的释放。此外，LNPs可以被聚乙二醇(PEG)功能化以绕过免疫系统攻击或与抗体相结合以积极靶向特定的肿瘤细胞受体。
脂质体作为药物传递载体的有效性在于其生物相容性、生物降解性、非免疫原性和细胞膜模拟结构。合适的脂质体配方取决于不同的参数，如脂质组成、膜的刚性、表面电荷、制造方法和脂质体的大小。在本研究中，脂质体颗粒尺寸最好小于200nm，以避免对纳米颗粒的任何淋巴清除或免疫反应，并能够穿过肿瘤细胞。低多分散指数(PDI)值和良好的稳定性也是脂质体配方所具有的基本特性，这将进一步讨论。
在药物递送时使用脂质体制剂的主要局限性是粒径大，PDI高，包封效率低，稳定性低。生产方法是影响制备脂质体尺寸、PDI和形态最终质量的主要参数之一。脂质体的不同制备方法可分为传统方法和新方法。传统的方法如薄膜水化、挤出和溶剂注入法被认为是在实验室规模中使用的简单和直接的方法。另一方面，传统的方法有一些局限性，如粒度不可控、粒度分布宽、批次与批次之间的可变性、稳定性问题、难以扩大规模和耗时。微流控(MFs)等新方法是克服传统方法局限性的独特技术。MFs是一种应用在不同药物领域的通用技术，如芯片实验室，器官芯片和NPs制备。MF系统的独特性质之一是系统内的流体流动类型，称为层流。层流是一种有序的平行流动，没有任何流体层的破坏，在整个过程中提供恒定的连续混合。这种类型的流动提供了高混合质量，不同时间点的生产质量相同，减少不同批次的变化，并提高了微型设备的性能。不同类型的微流控技术可用于制备脂质体，如液滴（droplets）、微流体动力聚焦(MHF)、脉冲射流（pulsed jet flow）和西米尔微流控（similmicrofluidic）。MHF和西米尔微流控方法在通过一步生产法制备适当大小和均匀的脂质体方面具有前景。例如，使用西米尔微流控和MHF的一些研究已经成功地制备了脂质体，并通过可持续和连续的过程包载不同的分子。最近，研究人员试图利用薄膜水化法将紫杉醇(PXT)等抗癌药物封装在脂质体内。所得到的配方存在包封率低(<50%)和稳定性问题，如，保存时间有限，循环半衰期过短和药物从载体中泄漏。
本研究利用MHF技术制备包封PXT的脂质体，考察MFs在克服其他方法局限性方面的作用。研究了不同的MF参数，并使用各种方法对配方进行了表征，包括原子力显微镜(AFM)，动态光散射(DLS)，ζ电位，傅里叶变换红外光谱(FTIR)和体外释放。
