【文献分享】基于中性粒细胞的工程仿生纳米囊泡用于急性呼吸窘迫综合征的分级靶向治疗

发布时间：2024-05-20

近期，华中科技大学药学院张志平教授团队在ACS Nano期刊上发表了题为“Engineered Biomimetic Nanovesicles Based on Neutrophils for Hierarchical Targeting Therapy of Acute Respiratory Distress Syndrome”的研究论文。该研究工作报道了一种工程化仿生杂化囊泡（DHA@ANeu-DDAB），用于针对ARDS中炎症肺部的分级靶向递药治疗。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以弥漫性肺泡损伤、肺泡水肿和顽固性缺氧为特征的呼吸危重症，可导致严重的医疗和经济负担。为了提高治疗效果，有效地将治疗药物靶向递送至炎症肺部和炎性细胞仍然目前的挑战。在急性肺损伤中，大量中性粒细胞迁移至炎症肺部并造成一系列炎症级联损伤，是ARDS病情快速发展并难以控制的重要因素。中性粒细胞表面特有的膜蛋白β2整合素，参与中性粒细胞募集级联至炎症中心的所有步骤，在炎症靶向与黏附中发挥关键作用。受炎症因子和趋化因子触发激活后，β2整合素可发生从弯曲-闭合的低亲和构象向伸展-开放的中高亲和构象转变，使得中性粒细胞可以应对血流剪切力而发生快速的运动阻滞，以实现在血管内皮表面发生滚动黏附，进而向炎症中心迁移并穿透血管层进入炎症中心。鉴于活化的β2整合素构象在中性粒细胞炎症迁移中的关键作用，构建基于活化中性粒细胞膜的仿生递药平台可能对ARDS的治疗具有广阔的发展前景。

尽管源于中性粒细胞膜的仿生纳米囊泡已展现出良好的炎症靶向递送和生物相容性，但其在炎症肺组织中的分布仍有待改善。对于肺部疾病，通过静脉注射方式实现肺部靶向递送的困难在于克服纳米囊泡在肝脏或脾脏组织中的分布。理想的靶向纳米囊泡递送系统需具备快速蓄积、延长在肺组织内滞留时间，并及时被炎症微环境的细胞内化，最大限度地发挥治疗效果。受选择性器官靶向策略启发，DDAB阳离子脂质具有提高肺组织靶向性的优势。有鉴于此，作者设计并构建了一种工程化仿生杂化囊泡负载DHA，以实现对ARDS的分级靶向递送治疗。该分级靶向杂化囊泡（ANeu-DDAB）由含有活化β2整合素构象的中性粒细胞膜与阳离子脂质体（Lip-DDAB）杂化融合而成。通过经典的薄膜水化法，将二十二碳六烯酸（DHA）高效负载于ANeu-DDAB中（图1）。

图1  DHA@ANeu-DDAB制备流程示意图

研究表明，分级靶向杂化囊泡兼具DDAB脂质的肺靶向功能和活化中性粒细胞膜的靶向黏附作用，可高效靶向肺组织，并进一步靶向黏附炎症血管内皮细胞。这种“先组织，后细胞”的分级靶向给药策略可极大提高针对ARDS的给药效率。更重要的是，DHA@ANeu-DDAB中的β2整合素蛋白可与炎症血管内皮细胞上ICAM-1/2配体结合，屏蔽血管黏附位点，从而阻断中性粒细胞在血液循环中黏附浸润。此外，DHA作为SPMs前体，可发挥调节巨噬细胞表型并促进其抗炎特性（图2）。该分级靶向递送系统通过抑制中性粒细胞募集、减少炎性细胞因子、促进巨噬细胞胞葬和炎症消退等方面实现综合抗炎作用，可为ARDS治疗提供新的药物递送治疗平台。

图2  DHA@ANeu-DDAB分级靶向递送策略和增强抗炎作用机理图

在脂多糖诱导的ARDS小鼠模型中，活体成像结果显示，载药仿生杂化囊泡具有较好的炎症靶向性及滞留特性。体内药效学研究表明，载药仿生杂化囊泡可显著抑制中性粒细胞向炎症肺组织募集黏附浸润，并调节巨噬细胞向抗炎表型转变，缓解肺组织病理损伤，降低炎性介质MPO的分泌及促炎介质iNOS的表达，并提高抗炎介质Arg-1分泌水平。总体而言，DHA@ANeu-DDAB能够全面有效地抑制肺部炎症发展，并促进急性肺损伤修复。

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