磷脂的理化特性及其自组装行为的驱动机制

发表时间：2025-12-11

磷脂是一类含有磷酸基团，同时还包含碳、氢、氧的脂质。其结构由甘油骨架构成，甘油的 1 位和 2 位与脂肪酸链酯化相连，而 3 位则连接着一个磷酸基团，该磷酸基团进一步与极性基团（醇类）酯化。极性头部赋予磷脂分子亲水性，而所连接的脂肪酸链则赋予其疏水性（非极性区域）。因此，磷脂本质上是两亲性的。连接在甘油部分第二个碳原子上的四种不同官能团使磷脂分子具有手性。所连接的极性头部、骨架以及脂肪酸侧链的差异，导致了一系列具有不同性质的磷脂的存在。

图 1. 磷脂的结构特征及不同类型（SM：鞘磷脂，PC：磷脂酰胆碱，C：碳）

磷脂的基本特性

1.1 溶解性

磷脂在水中的溶解度取决于极性头部基团类型和脂肪酸侧链长度。根据溶解度，它们可分为以下几类：（i）1类：不溶性磷脂，不吸水（如蜡）；（ii）2类：在水中会膨胀但溶解度极低的磷脂，如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）或鞘磷脂（SM）；（iii）3A类：可溶性磷脂，在低含水量下可形成溶致液晶，如溶血卵磷脂；（iv）3B类：相对罕见，可溶性磷脂在临界胶束浓度以上形成胶束，但无晶体结构（如皂苷）。

1.2 表面电荷

磷脂在水中分散时所带的表面电荷取决于极性头部基团和介质的pH值。在pH值为7 的条件下，含有磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）头部基团的磷脂呈中性电荷（两性离子），而带有磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰甘油（PG）头部基团的磷脂带有负电荷。磷脂头部的正电荷会促进纳米颗粒对细胞膜的吸附，并提高细胞摄入率。皮肤细胞的细胞膜带负电荷，因此表面带正电荷的纳米颗粒（在皮肤环境的pH值下由PE赋予的）会被其吸引，从而增强皮肤渗透性。有研究表明，表面电中性的纳米颗粒（由 PC赋予的）在血液中（处于血浆pH值条件下）时，由于与血浆蛋白的结合较少，循环时间更长。带电荷的纳米颗粒则会因被肺、肝、脾摄取而更快被清除。总体而言，表面电荷会影响纳米载体与细胞的相互作用、被巨噬细胞的摄取、从溶酶体的逃逸、清除速率以及细胞毒性。

1.3 相变温度（PTT）

磷脂从凝胶（高度有序）转变为液晶相（无序）的温度称为相变温度。它取决于极性头部基团、脂肪酸侧链的长度、脂肪酸侧链的饱和度以及磷脂的纯度。带有PE头部基团的磷脂比含有PC或PG头部基团的磷脂具有更高的相变温度。这与前者的头部基团相互作用更强有关。与含有较短侧链的磷脂相比，含有较长侧链的磷脂具有更高的相变温度，因为需要更多的能量来打断。同样，饱和磷脂显示出更高的相变温度，含有多不饱和侧链的磷脂甚至可能显示出低于0℃的相变温度。据报道，由低相变温度（低于37℃）脂质构成的磷脂双分子层容易泄露，在血液中容易被巨噬细胞摄取。因此，如果期望这些纳米颗粒具有更长的循环时间和控释效果，应优先选择高相变温度的脂质；在局部制剂中，由高相变温度脂质构成的磷脂双分子层在32℃的皮肤温度下保持刚性（这是局部药物递送所期望的状态），而由低相变温度脂质构成的磷脂双分子层则呈弹性状态。弹性双分子层柔韧性极强，能够轻松穿过角质细胞，深入皮肤各层，从而实现经皮递送；由相变温度低于37℃的磷脂形成的囊泡比由具有较高相变温度的磷脂形成的囊泡更容易被胃肠道环境中的胆汁盐破坏，可应用于口服途径递送。

图 2. 常见磷脂相变温度

1.4 多态性

磷脂在水中分散时可以根据水合程度和磷脂类型以不同的形式存在。它们可以形成二维层状结构或不同的凝胶相，也可以作为三维球形、立方体、六角形或圆柱形结构存在。不同的多态形式在调控药物释放和形成的纳米组装体的稳定性方面起着重要作用。形成的结构类型取决于极性头部基团的大小、侧链的饱和度、磷脂浓度、温度、离子强度、pH值，以及是否存在其他分子（如甾体、油类）或二价阳离子（如钙离子）。

聚集体的类型可通过临界堆积参数（CPP）来解释。该参数与脂质的特性、分子形状以及脂质-水界面的曲率有关，其值为亲脂性尾部体积V与脂肪酸链长度I和极性头部占据的表面积A的乘积之比（CPP = V /（A*I））。

（i）溶血磷脂仅含一条脂肪酸侧链，其极性头部基团占据的表面积大于单条脂肪酸侧链的覆盖面积，分子形状类似倒锥形。这类脂质的 CPP 值较小：当 CPP＜1/3 时，更易形成球形胶束；当 CPP 处于1/3＜CPP＜1/2 时，更倾向于排列成六角相结构的正相胶束。

（ii）对于带有 PC、PG、PI、PS 等头部基团的磷脂，其头部基团与两条脂肪酸侧链所覆盖的表面积相等，分子形状可近似为圆柱形。多个圆柱形分子聚集形成双分子层，进而产生层状相或脂质体。当CPP处于 1/2＜CPP＜1 时，更易形成闭合囊泡（如 PC、PG、PI、PS 等具有较大头部基团的双链脂质）；而当 CPP=1 时，则形成开放的双分子层（如具有较小头部基团的双链脂质、含饱和链的脂质，或高盐浓度下的阴离子脂质（如 PE））。

（iii）当头部基团覆盖的表面积小于脂肪酸侧链时，分子呈圆锥形。此时CPP＞1 ，会形成单个反相胶束或排列成六角相结构的反相胶束（如具有小头基团的双链脂类，具有多不饱和链的脂类）。详见图3。

图3. 基于临界堆积参数（CPP）形成不同的磷脂自组装

磷脂自组装的理论和驱动力

当磷脂加入到水中时，最初这些分子会在水-空气界面处排列，极性头部进入水中，疏水尾部朝向空气。当磷脂浓度进一步升高，界面处已无足够空间容纳更多分子，因此它们开始向水相内部移动。当达到临界胶束浓度（CMC），处于平衡状态时，单个磷脂分子最终会排列形成胶束或双分子层囊泡。在CMC以下时，这些聚集体的浓度接近于零；而当浓度超过CMC后，随着更多脂质分子的加入，聚集体的浓度会呈线性增加，如图4所示。

图4.（a）将单链磷脂添加到溶剂中时形成胶束（b）将含有两条链的磷脂添加到溶剂中时形成囊泡（c）表面张力取决于表面活性剂的浓度，一旦达到临界胶束形成浓度（CMC），表面张力就会随着表面活性剂的进一步添加而保持恒定。

多种热力学参数在脂质从空气-水界面转移至水相以及胶束/囊泡结构的形成过程中起着至关重要的作用。静电作用力、氢键和范德华力的综合平均效应是磷脂双分子层形成的主要原因。这其中存在两种相互对抗的力：极性头部基团的排斥力与脂肪酸侧链的结合力，它们分别由疏水尾部和亲水头部赋予并相互竞争。脂肪酸侧链产生疏水作用，而极性头部基团则负责维持所形成膜的稳定性。当胶束或囊泡形成时，脂肪酸侧链因其疏水性与外部水环境隔绝；这些急于避开水分的疏水尾部会相互结合。周围环境的pH值或盐浓度会显著改变磷脂自组装过程中的热力学特性。在氯化钠等盐存在的情况下，带负电荷脂质的临界胶束浓度会显著降低。有研究表明，在5至50℃范围内，温度对磷脂胶束的形成没有影响。膜的不稳定会导致多种功能性后果，如脂质交换、膜分裂与融合。

参考文献：

Waghule T, Saha RN, Alexander A, Singhvi G. Tailoring the multi-functional properties of phospholipids for simple to complex self-assemblies. J Control Release. 2022 Sep;349:460-474. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.07.014.

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