Intellia Therapeutics于2025年第二季度披露其体内基因编辑临床管线重大进展，聚焦 Nex-z（NTLA-2001）与 Lonvo-z（NTLA-2002）两大核心项目。二者均基于脂质纳米颗粒（LNP）递送 CRISPR 编辑系统的技术平台，针对罕见病领域未满足临床需求开发，其阶段性成果为基因治疗领域研究及产业转化提供关键参考，以下展开详细介绍。
核心管线项目一：Nex-z
项目名称：Nexiguran ziclumeran（Nex-z，NTLA-2001）
适应症：
ATTR淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）
遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病变（ATTRv-PN）
项目简介：Nex-z由Intellia与Regeneron Pharmaceuticals，Inc.合作开发和商业化。Nex-z是一种基于CRISPR/Cas9技术的在研体内基因敲除疗法。其设计核心为通过LNP靶向递送系统，实现肝细胞内转甲状腺素蛋白（TTR）基因的功能性失活，从源头阻断病理性TTR蛋白的合成。该疗法的关键优势在于单次给药实现TTR蛋白长期抑制，为TTR疾病进程的阻断与逆转提供创新治疗策略。
市场评估：全球患病率25万至50万人，预计到2028年全球销售额将达到120亿美元。
项目进展：Intellia 预计将在2025年下半年的Ⅰ期研究中提供ATTR-CM患者的临床疗效和安全性的长期数据；ATTR-CM入组于2027年初完成；ATTRv-PN BLA提交计划在2028年进行。
治疗概念和作用机制：
利用脂质纳米颗粒（LNP）向肝脏输送由两部分组成的基因编辑系统：靶向TTR基因的特异性sgRNA和编码Cas9酶的mRNA。LNP进入体内会被肝细胞表面表达的低密度脂蛋白（LDL）受体摄取，继而发生胞吞作用并形成内体。LNP分解并破坏内体膜后，活性成分释放至细胞质。Cas9 mRNA分子通过天然核糖体翻译过程，产生Cas9内切核酸酶。TTR特异性sgRNA与Cas9内切酶结合，形成核糖核蛋白复合体并转运至细胞核。sgRNA通过序列互补识别TTR基因的特定靶序列并引导Cas9定位，Cas9通过切割靶位点双链DNA产生DNA双链断裂（DSB）。双链断裂修复中的非同源末端连接（NHEJ）途径会在断裂位点引入碱基水平的微小插入/缺失突变（indels），由此引发移码突变导致TTR基因敲除，最终表现为TTR蛋白表达水平下降。
相关专利：
①WO2017173054A1（《LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS FOR CRISPR/CAS COMPONENTS》要求保护LNP组合物，包含编码cas核酸酶的mRNA、guide RNA和可电离脂质，同时限定了脂质组分的配比）。
② WO2019067872A1（《COMPOSITIONS AND METHODS FOR TTR GENE EDITING AND TREATING ATTR AMYLOIDOSIS》要求保护TTR基因编辑的组合物及方法，限定了sgRNA的序列和/或化学修饰。）
临床试验：
①NCT04601051：Phase 1 Two-Part (Open-label, Single Ascending Dose (Part 1) and Open-label, Single Dose Expansion (Part 2)) Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2001 in Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN) and Patients With Transthyretin Amyloidosis-Related Cardiomyopathy (ATTR-CM)（进行中）
②NCT06128629：MAGNITUDE: A Phase 3, Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy (ATTR-CM)（招募中）
③NCT06672237：MAGNITUDE-2: A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN)（招募中）
核心管线项目二：Lonvo-z
项目名称：Lonvoguran ziclumeran（Lonvo-z，NTLA-2002）
适应症：遗传性血管性水肿（HAE）
项目简介：Lonvo-z是Intellia自主开发的体内CRISPR 基因编辑疗法，设计目标为通过LNP 靶向肝脏，实现KLKB1基因功能性敲除；其核心创新点在于单次给药潜在实现 HAE 发作的终生控制，从机制上解决HAE患者需长期频繁给药的临床痛点。
市场评估：全球患病率约15万人，预计到2028年全球销售额将达到50亿美元。
项目进展：Intellia 预计将在2025年下半年提供正在进行的1/2期研究的更多数据，有望在 2026 年下半年提交生物制品许可申请（BLA）。
治疗概念和作用机制：
构建编码Cas9核酸酶的mRNA与靶向KLKB1基因的sgRNA的共递送体系，以LNP为载体实现二者的高效包载后，对遗传性血管性水肿（HAE）患者进行体内给药。该LNP 系统具备肝脏靶向性，可精准富集于激肽释放酶的主要合成部位 —— 肝脏。肝细胞摄取LNP后，LNP 发生内涵体逃逸并释放内容物，其中Cas9 mRNA在胞质核糖体上完成翻译生成Cas9蛋白，与sgRNA组装形成核糖核蛋白复合物并转运至细胞核。sgRNA通过序列互补识别KLKB1基因的特定靶序列并引导Cas9定位，Cas9通过切割靶位点双链DNA产生DNA双链断裂（DSB）。双链断裂修复中的非同源末端连接（NHEJ）途径会在断裂位点引入碱基水平的微小插入/缺失突变（indels），由此引发移码突变导致KLKB1基因敲除，最终表现为激肽释放酶水平下降。
相关专利：
① WO2024011206A1（《METHODS FOR IN VIVO EDITING OF KLKB1》描述了通过全身施用LNP组合物来体内编辑肝脏KLKB1基因的方法，所述LNP组合物包含编码Cas9核酸酶的mRNA和靶向该基因的sgRNA。）。
② WO2021158858A1（《COMPOSITIONS AND METHODS FOR KALLIKREIN ( KLKB1) GENE EDITING》要求保护KLKB1基因编辑的组合物及方法，限定了sgRNA的序列和/或化学修饰。）
临床试验：
①NCT06634420：HAELO: A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2002 in Participants With Hereditary Angioedema (HAE) （进行中）
② NCT06262399：Long-Term Follow-Up of Subjects Treated With NTLA 2002 （进行中）
③NCT05120830：Phase1/2 Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2002 in Adults With Hereditary Angioedema (HAE) （进行中）
技术平台发表成果
2018 年Intellia Therapeutics团队发表《A Single Administration of CRISPR/Cas9 Lipid Nanoparticles Achieves Robust and Persistent In Vivo Genome Editing》的研究成果，介绍了一种基于LNP的递送系统“LNP-INT01”【脂质处方：LP01脂质、胆固醇、DSPC和PEG2k-DMG（摩尔比-45：44：9：2）】。通过该处方实现Cas9 mRNA与sgRNA的高效共递送，在单次全身给药后即可达到具有治疗意义的体内基因编辑水平，且编辑效果具备持久性。该递送系统具有优化的引导序列、特定的sgRNA化学修饰模式、重复给药能力和可生物降解的可电离脂质，满足CRISPR/Cas9递送系统所需的所有标准，为肝脏相关遗传性疾病的基因治疗提供临床可行的递送解决方案，也为Nex-z与Lonvo-z的开发奠定核心技术基础。
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