脂质纳米颗粒（LNP）是目前前沿的药物递送平台之一，其核心组分包括胆固醇、辅助磷脂、聚乙二醇化脂质以及阳离子脂质。根据不同应用场景，如有效载荷类型或给药途径的差异，科研人员可以灵活选择适配的辅助脂质，以应对递送过程中的特定挑战。
胆固醇在脂质膜中的作用并非一成不变，而是高度依赖于其所处的脂质环境。从磷脂的相变行为来看，当胆固醇与相变温度（Tm）较低的磷脂结合时，它能够降低膜的流动性，同时增加双分子层的厚度；而当胆固醇与高Tm脂质搭配时，则会提升膜的流动性，并使双分子层变薄。这种双向调节作用，使胆固醇能将脂质膜引导至一种“液态有序”的中间态，从而实现膜的精细调控。此外，温度也影响着胆固醇的功能：当环境温度高于相变点时，胆固醇减弱脂肪酸链的运动；低于相变点时，则增强其流动性，从而在不同温度条件下维持膜的稳定性。
在脂质体制剂的发展过程中，胆固醇的重要性早已被验证。研究发现：一方面，胆固醇可以在体内循环中逐渐富集到脂质体中；另一方面，它能显著降低脂质体表面与血浆蛋白的结合，从而延长制剂的循环半衰期。因此，在负载核酸的LNP中掺入适量胆固醇，不仅有助于维持膜结构完整性，还能有效防止药物泄漏，保障颗粒的物理稳定性。
有研究指出，当胆固醇的摩尔比例达到40%以上（且不含磷脂）时，可实现高效的siRNA包封，达到几乎完全封装的效果。不过，随着可离子化脂质设计的不断优化，药物的效力提升、毒性降低，辅助脂质的整体比例也呈现下降趋势。值得注意的是，在pH 7.4条件下，LNP中无法保留过高摩尔比例的胆固醇，因其在疏水核心中的溶解能力有限，过量的胆固醇可能形成微晶体，与去质子化的可离子化脂质共存。这种结构变化可能影响LNP的表面特性和颗粒稳定性，进而影响其体内外行为。
综上所述，胆固醇在LNP中不仅是结构组分，更在调控膜流动性、维持颗粒稳定、延长体内循环等方面发挥关键作用。合理调控其比例与分布，对优化LNP制剂性能具有重要意义。
