DPC是一种两性离子表面活性剂，其极性磷酸胆碱头包含负电荷和正电荷，是研究脂质相关蛋白质和肽的重要工具，已被用于增强药物对膜的渗透性。DDM是一种具有麦芽糖苷头基的非离子表面活性剂，与DPC具有相同的12碳氢链，但由于其头部基团不同，故化学性质不同。
分子动力学（MD）模拟对于预测粒子在系统中的运动和速度非常重要。MD模拟表明，由于DPC 胶束在结构和功能上与脂质双分子层相似，因此适合作为膜模拟的模型。一项比较DPC胶束和DDM胶束作为蛋白质载体的研究发现，DPC胶束在非水介质中会失去其规则的取向，而DDM胶束的结构变化较小，能更好地保护蛋白质。
本文研究的目的是通过优化DPC和DDM的混合比例开发兼顾稳定性和渗透效率的给药系统。采用粗粒度分子动力学（MD）模拟研究了由十二烷基磷酸胆碱（DPC）和十二烷基麦芽糖苷（DDM）组成的胶束在不同混合比例下的稳定性和有效性。此外，还研究了抗艾滋病毒多肽吲哚啶（IND）（CP10A）变异形式掺入这些胶束的情况。为通过优化 DPC 和 DDM 的混合比例来开发更有效的给药系统提供了有价值的见解。通过平衡稳定性和渗透效率，这些混合胶束可以改善面临穿越脂膜挑战的药物的递送。
文中采用DDM和DPC模拟形成纯胶束和混合胶束，作为在由DPPC和胆固醇组成的混合双层膜中的CP10A的载体。在三个不同的温度下模拟了恒压（P = 1 bar）下的胶束结构：298.15、303.15 和 323.15 K。选择这些温度分别代表室温、常见生物系统温度（包括人体）以及许多生物系统的生理范围。然后计算了这些胶束系统的结构特性，以确定温度的影响。探索了CP10A 在室温（298.15 K）下与胶束的相互作用。
模拟研究初始胶束
研究使用了GROMACS 2018.4软件包和马提尼粗粒度力场V2.2(31)进行MD模拟。这部分主要探究了两个问题：温度对初始胶束稳定性和结构性能的影响、DPC/DDM不同混合比例对初始胶束稳定性的影响。研究使用 PACKMOL 程序生成了五个预组装的球形胶束，固定胶束中DPC与DDM的比例，确保模拟之间成分的一致性，从而系统地研究DPC/DDM不同混合比例对胶束稳定性的影响。
此外，研究中通过计算胶束的半径（Rg）、惯性矩（I）、不对称参数（α）、溶剂可接触表面积（SASA）等参数来评估温度对胶束稳定性和结构性能的影响。控制温度和压力的同时进行粗粒度分子动力学（CGMD）模拟。
在不同温度下，胶束的Rg参数的变化会反映出胶束的大小和结构稳定性，波动越小胶束结构越稳定；惯性矩（I）参数影响胶束旋转、形变、相互作用及功能特性；α参数随温度的升高而增大可能是由胶束分子排列或构象的改变引起的（如：导致长方形结构的形成，使胶束更容易暴露在水中）；溶剂可接触表面积（SASA）参数反映了胶束与其周围溶剂环境之间的接触程度， SASA 值越高表明暴露表面积越大，胶束和溶剂分子之间的相互作用越大。这种增加的暴露会导致对溶剂介导的作用和胶束结构的潜在不稳定性更大。
图1 300 ns 仿真中不同温度下的 Rg 比较（该图表示不同胶束系统在不同温度下 Rg 的变化）
图（a-e）分别表示胶束 M75、M70、M40、M15 和 M0；
图（f）显示了这五个系统的回转半径的比较，特别是在 298.15 K 的温度下；
结果表明，非离子表面活性剂DDM 的浓度是在不同温度条件下保持胶束稳定性的关键因素，DDM浓度越高，胶束在高温下结构越稳定。M75 胶束在高温下表现出明显的不稳定性，但随着DDM的浓度增加（M15、M0），胶束稳定性也逐渐增强（见图1 a-e）。此外，较高的温度（323.15 K）会导致胶束的膨胀，从而影响其稳定性（见图1 a-f）
如表2所示，从胶束的Rg、SASA、α等参数评判胶束的稳定性和结构特性。随着温度的变化，胶束M75的Rg值在323.15 K处显示出最大的波动，而在M15和M0胶束中Rg值波动的明显减少。各组的α参数和SASA值都受到了温度的影响，温度升高可能导致胶束形状的非对称性增加，也可能导致胶束的膨胀，从而影响其稳定性。
综上所述，混合胶束在不同温度下的稳定性和结构特性变化会影响其作为药物载体的性能，尤其是在药物的释放速率和生物相容性方面。因此，理解这些变化对于优化药物载体的设计和应用具有重要意义。
膜与胶束和药物的相互作用
药物与胶束的相互作用：通过根均方偏差（RMSD）分析监测载药胶束的稳定性，揭示药物与胶束的形状、大小变化，以及药物的二级结构变化；使用GROMACS的gmx mindist工具，计算药物与胶束质心之间的最小距离，以确定它们在模拟过程中的接触情况；通过计算溶剂化自由能（ΔG），评估药物在水中的溶解性和与胶束的相互作用。以上分子动力学模拟试验结果表明，DPC胶束与CP10A的相互作用较弱，而DDM胶束与CP10A的相互作用较强。随着DDM比例的增加，胶束与药物的结合更加稳定。
膜与胶束和药物的相互作用：通过PMF（平均力势）计算，研究发现混合胶束（尤其是M40，即DPC和DDM比例为（40:35）在穿透脂质膜时所需的能量较低，表现出较好的渗透效率。相比之下，纯DPC胶束（M75）在穿透膜时表现出较大的能量障碍。
结论
研究通过分子动力学模拟深入理解药物与混合胶束之间的相互作用，并评估这些相互作用对药物释放和细胞膜穿透的影响。DPC和DDM 的组合为药物递送开发了新思路，实现了稳定性和渗透效率之间的平衡。研究结果表明，DDM在温度变化下表现出更大的稳定性，而DPC表现出增强的膜渗透性。因此，包含DPC和DDM的胶束代表了药物载体的最佳选择。此外，本研究确定了DDM和DPC胶束作为有效药物载体的最佳混合比例。在5种组合胶束系统中，运输亲水性药物CP10A最有利的选择是 DDM 和 DPC 的平衡混合物M40（DPC和DDM比例为40:35）。这种特殊的胶束配置在渗透到膜中时表现出相对较低的能量需求和显着的抗变形性。
辅料产品信息
1. 产品名称：十二烷基-β-D-麦芽糖苷
2. 英文名称：n-Dodecyl-Beta-D-Maltoside
3. 分子式：C24H46O11
4. 分子量：510.62
5. CAS号：69227-93-6
