缺血性脑卒中作为全球范围内成人第二大致死病因，在我国更是成人致残和死亡的首要原因，约占所有脑卒中病例的 80%，具有高发病率、高复发率、高致残率及高经济负担的显著特点。目前，静脉溶栓与机械取栓虽为急性缺血性脑卒中治疗的金标准，但受限于狭窄的治疗时间窗及再灌注损伤风险，临床应用效果受限，因此开发能有效抑制缺血性脑卒中后神经炎症、减轻脑损伤的新型疗法迫在眉睫。
缺血性脑卒中后，小胶质细胞中 NADPH 氧化酶（NOX）介导的氧化应激是神经炎症和细胞死亡的关键驱动机制。而电压门控质子通道 Hv1 在小胶质细胞中高表达，与 NOX 协同产生活性氧（ROS），加剧脑损伤。此前研究发现，新型 Hv1 抑制剂 YHV984 具有高特异性，但存在两大缺陷：水溶性差，限制体内递送；全身给药易引发脱靶效应（Hv1 在巨噬细胞、脾细胞等外周组织也有分布），导致毒副作用。因此，研究需为其设计 “靶向递送载体”，实现脑内小胶质细胞的精准富集。
脂质纳米颗粒（LNP）是目前生物医药领域的明星载体，它不仅能根据需求进行各种修饰，还和人体的相容性很好，早已在胶质瘤、阿尔茨海默病等脑部疾病的治疗中广泛应用。T7肽是一种能精准对接脑血管内皮细胞上转铁蛋白受体的物质，增强药物穿越血脑屏障（BBB）的能力。近日，珠江医院段传志教授团队在Journal of Nanobiotechnology发表研究“Brain targeted lipid nanoparticles with Hv1 inhibitors alleviate neuroinflammation post-ischemic stroke”，构建了一种搭载 Hv1 抑制剂 YHV984 的脑靶向脂质纳米颗粒 T7-LNP@YHV984，为缺血性脑卒中后神经炎症的治疗提供了新思路。
T7-LNP@YHV984则采用薄膜水化-透析法制备，将YHV984 加入含 DLin-MC3-DMA、DSPC、胆固醇、DSPE-PEG2000-T7（摩尔比 50:10:38.5:1.5）的脂质乙醇溶液，混合后滴入柠檬酸钠缓冲液，经透析获得。同时制备了不含 YHV984的T7-LNP、非靶向LNP（eLNP）纳米颗粒作为对照。对制备的纳米颗粒进行表征发现，T7-LNP@YHV984 平均粒径为 108 nm，Zeta 电位为- 18.5 mV，呈规则球形，4℃下储存 30天粒径无著变化，YHV984包封率达 92.7%，体外释放呈现 “先快后慢” 特征，48 h释放率超 80%，药代动力学研究显示其体内半衰期为 11.97 小时，显著长于游离 YHV984（1.75 小时），药时曲线下面积（AUC）为 71.15 μg/mL?h，清除率（CL）为 0.34 mL/h，表明其具有良好的稳定性、可控的药物释放能力及优异的药代动力学性能。
Fig. 1 T7-LNP@YHV984的制备与表征
体外细胞实验进一步验证了 T7-LNP@YHV984 的生物相容性、靶向能力及抗炎效果。血脑屏障穿透实验中，基于 bEnd.3 细胞的模型显示，T7-LNP@YHV984 的跨膜荧光强度显著高于非靶向 eLNP，证明T7肽可有效介导其跨越血脑屏障；小胶质细胞靶向与调控实验发现，BV2 细胞对T7-LNP@YHV984 的摄取率远高于 T7-LNP和 eLNP，且能显著抑制 LPS 诱导的BV2细胞向M1表型极化，促进其向 M2 表型极化，同时降低OGD处理BV2细胞的ROS水平，降低原代神经元凋亡率，并显著提高HUVEC细胞的划痕愈合率，体现出对神经元的保护及血管修复作用。
Fig. 2 细胞水平T7-LNP@YHV984的生物相容性和靶向能力
体内动物实验则全面证实了T7-LNP@YHV984的脑靶向性、安全性及治疗效果。脑靶向性验证中，tMCAO模型小鼠尾静脉注射DiR标记的 T7-LNP@YHV984 后，8小时脑内荧光强度达峰值，且显著高于T7-LNP，免疫荧光染色显示纳米颗粒与小胶质细胞共定位，证明其具有优异的脑内富集能力和小胶质细胞靶向特异性。
Fig. 3 tMCAO小鼠中T7-LNP@YHV984体内靶向能力
治疗效果方面，T7-LNP@YHV984可显著增加梗死区脑血流恢复、降低脑梗死体积，改善神经功能。分子机制研究发现，T7-LNP@YHV984 能显著下调脑内 Hv1、NOX2、NLRP3 蛋白表达，减少促炎因子浸润，增加抗炎因子水平，降低 TUNEL 阳性神经元比例，从分子层面证实了其抗炎及神经保
护作用。
Fig.4 T7-LNP@YHV984表现出优异的抗炎和促进神经修复能力
总的来说，T7-LNP@YHV984 的研发为缺血性脑卒中治疗开辟了精准靶向抗炎的新路径。它的优势很突出：载体核心成分 DLin-MC3-DMA 早已在临床应用中得到验证，安全性有保障；T7 肽与转铁蛋白受体结合的靶向机制清晰，能让药物直击病灶；还能同时解决现有治疗手段面临的时间窗窄、易引发再灌注损伤、副作用大等难题。未来若能突破肝脏摄取和长期毒性等瓶颈，有望成为缺血性脑卒中急性期与恢复期联合治疗的候选方案，推动神经保护疗法从广谱抗炎向精准调控迈进。
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感谢珠江医院段传志教授团队杨泽宇老师供稿！
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40598588/
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