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LNP递送系统中mRNA失活的新机制(省流版)

发表时间:2022-12-14

为应对SARS-CoV-2大流行,由脂质纳米颗粒(LNP)包裹mRNA制得的新冠疫苗率先投入使用。由于mRNA自身的不稳定性,鉴定可能影响产品稳定性和功能的杂质对于长期开发及使用基于核酸的药物至关重要。文献采用了反相离子对高效液相色谱(RP-IP HPLC)对脂质与mRNA反应形成的一类杂质进行了鉴定;传统的mRNA纯度分析技术通常无法检测到这种反应。鉴定出的脂质修饰使mRNA无法翻译,导致蛋白质表达丧失。具体而言,来自可电离阳离子脂质的带电头部被证明是有影响的。与杂质形成有关的机制包括:叔胺的氧化及随后的水解。因此,确保稳健的分析方法和严格的生产控制,确保LNP递送系统中mRNA的稳定性和高活性对于核酸药物及疫苗开发至关重要。


· 鉴定出的脂质修饰使mRNA无法翻译,导致蛋白质表达丧失。具体而言,来自可电离阳离子脂质的带电头部被证明是有影响的。

· LNP技术是mRNA递送到组织的有效递送手段,但储存过程中,某些化学官能团的相互作用(如氧化、水解或酯交换)会将mRNA骨架切割成更小的片段,进而导致mRNA降解。

· 尽管在低分子量RNA产物(如小干扰RNA(siRNA))中使用了类似的脂质系统,但由于加合物形成的随机性质,在mRNA系统中观察到的相同摩尔反应速率将导致siRNA在完整质量基础上形成水平较低。

· 这些研究表明,即使在相对温和的酸性条件下,N-氧化物水解也可以在不使用金属催化剂的情况下生成仲胺和醛。进一步的分析表明,N-氧化物的存在导致高水平的LP(a late eluting-peak),在二元系统中mRNA在3天内几乎完全转化为LP(图5d)。

· 即使在冷藏条件下,在疫苗生产过程中引入杂质也可能影响疫苗的稳定性。

 在LNP配制的核酸产品的研究、开发和生产过程中监测和控制脂质加合物的形成仍然至关重要。


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