大家好，艾伟拓产品团队今天向大家分享一篇艾基金高分文章，由来自中国药科大学的尹老师刚刚发表在《JACS》上的研究，题目为《Structure?Activity-Driven Multicompartment Lipid Nanoparticles for Synergistic mRNA and siRNA Codelivery in Acute Myeloid Leukemia》（基于构效关系设计的多室脂质纳米粒用于急性髓系白血病中 mRNA 与 siRNA 的协同共递送）。
1. 研究背景
急性髓系白血病（AML）是一种凶险的血液癌症。传统免疫疗法效果不佳，主要是因为肿瘤会“麻痹”免疫系统。科学家设计了一种新型脂质纳米颗粒（LNP），它像一个小包裹，能同时把两种RNA药物送进体内：一种是mRNA（教免疫细胞识别癌细胞），另一种是siRNA（解除癌细胞的免疫抑制）。这种LNP内部像海绵一样疏松多孔，表面呈独特的“M型”结构，能高效进入脾脏和淋巴结——这两个地方正是免疫细胞的“指挥部”。实验证明，它成功激活了抗白血病免疫反应，显著抑制了肿瘤生长。
图1 新型 A3-DM/DL-LNP递送示意图
2. 核心亮点
①全新“M型”脂质分子设计
传统可电离脂多为线性结构，而本研究创造性地将哌嗪环与两个咪唑结合，形成“M型”极性头部，并连接四条疏水尾链（图2）。这种几何构型诱导了非层状、高曲率的内部结构，大幅提升了膜亲和力和RNA递送效率。
图2 咪唑基可电离脂质的合成
②海绵状多室内部结构
通过小角X射线散射和冷冻电镜发现，A3-DM/DL-LNPs具有准周期性的“海绵相”多室结构，既能容纳刚性的siRNA，也能包裹柔性的mRNA，包封率超过80%，且酸性环境下膜亲和力下降，避免了溶酶体陷阱，实现高效的胞质递送。
图3 咪唑类可电离脂质种类对 LNP 结构的影响
③精准的免疫器官靶向
利用拉曼光谱成像，研究者直接在组织中追踪了脂质的分布。A3-DM/DL-LNPs静脉注射后优先富集于脾脏和淋巴结，而非肝脏。这确保了mRNA抗原和siSTAT3能够精准递送到树突状细胞和T细胞所在的免疫“战场”，激活系统性抗白血病免疫。
④协同机制——抗原表达+STAT3沉默
在AML微环境中，STAT3过度激活导致树突状细胞功能障碍和T细胞耗竭。该LNPs同时递送OVA mRNA和siSTAT3，不仅恢复了抗原呈递，还缓解了内质网应激、恢复了脂滴代谢。小鼠体内实验中，CD8+ T细胞、Th1细胞和NK细胞显著扩增，T细胞耗竭被逆转。
⑤显著的人源化模型疗效
在移植了人免疫细胞和AML细胞的人源化小鼠模型中，A3-DL-LNPs治疗使脾脏、淋巴结、外周血和骨髓中的白血病负担分别降低34%–64%，并诱导了持久的抗原特异性抗体和记忆T细胞反应。同时，制剂在测试剂量下未引起明显肝肾毒性。
3. 总结
该研究建立了一条完整的“结构→活性→功能”链条：通过精准设计脂质分子的“M型”几何构型，调控LNPs的内部相行为、膜相互作用、细胞摄取路径和免疫器官靶向，最终实现mRNA和siRNA的高效协同递送，为AML及更多癌症的RNA免疫治疗提供了全新平台。
