文献分享《Drug Resistance Updates》——从抗原优选到联合增效：HER2 ECD mRNA-LNP重编程CD8+TILs分化轨迹，协同PD-1/放化疗提升HER2+肿瘤治疗效果

大家好，艾伟拓产品团队今天向大家分享一篇发表于《Drug Resistance Updates》（IF: 12.8）的高分研究，题目为《Tailored HER2 ECD mRNA-LNP vaccines boost CD8+ T cell-mediated antitumor immunity for HER2-positive tumor suppression》（HER2 ECD mRNA-LNP疫苗增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫抑制HER2+肿瘤）。该研究由河北医科大学第四医院团队完成。

研究团队通过系统比较人源与鼠源HER2 ECD mRNA-LNP疫苗，结合单细胞测序、TCR测序及人源类器官模型，揭示了疫苗通过重编程CD8+ TILs分化、诱导记忆T细胞和焦亡来发挥持久抗肿瘤免疫的深层机制，为HER2阳性肿瘤的免疫治疗提供了新策略。

 

HER2 ECD mRNA-LNPs体内作用机制的示意图

一、研究背景

HER2阳性肿瘤（乳腺癌、胃癌等）面临耐药、器官毒性和免疫抑制微环境等困境。传统HER2肽疫苗均未获临床批准，而mRNA-LNP技术为肿瘤免疫治疗带来新希望，但HER2疫苗的抗原选择（人源vs鼠源）和T细胞分化机制长期不清。本研究针对这些问题展开了系统探索。

二、研究内容

团队首先比较了编码大鼠（rHER2）和人（hHER2）HER2 ECD的两种mRNA-LNP（采用含Dlin-MC3-DMA、DSPC、胆固醇和DMG-PEG2000的配方，粒径约60 nm）。结果显示，hHER2疫苗诱导的抗体水平显著更高，且持续三个月仅下降13.8%；在4T1-HER2荷瘤模型中，其肿瘤抑制率达73.2%，远优于rHER2的41.0%，且肝肾功能等安全性指标均正常（Figure 1）。

 

Figure 1 HER2 ECD mRNA纳米颗粒：制备方法、抗肿瘤疗效及安全性评估

明确了人源抗原的优越性后，团队通过单细胞测序深入探索机制：疫苗显著增加了肿瘤内CD8+ T、B和NK细胞的浸润，并激活了cGAS-STING、JAK-STAT等通路。更重要的是，疫苗将CD8+ TILs从耗竭状态重编程为效应状态——减少了Havcr2+、Entpd1+耗竭T细胞，扩增了Mki67+Cxcr3+增殖性T细胞群体并加速其向效应阶段成熟，同时下调了肿瘤细胞中CCND1、CDK4、LDHA等HER2相关促癌基因（Figure 2）。

 

Figure 2  hHER2 ECD mRNA- LNP 的潜在免疫机制

功能层面验证显示，疫苗组小鼠脾脏中CD4+和CD8+ T细胞比例显著升高，IFNγ、TNFα和GZMB分泌增强，体外淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤率达71.8%。肿瘤组织中TUNEL凋亡信号增强，HMGB1、CRT等免疫原性细胞死亡标志物及cleaved caspase-1、N-GSDMD等焦亡标志物均显著上调（Figure 3）。

 

Figure 3 hHER2 ECD mRNA- LNP 在体内外实验中均能诱导CD8+T细胞介导的肿瘤细胞毒性及细胞死亡

最关键的是，在HER2阳性乳腺癌患者来源的类器官模型中，疫苗诱导的免疫细胞联合血清实现了45.7%的杀伤率，接近曲妥珠单抗的54.2%，且对HER2阴性类器官无作用，验证了抗原特异性和临床转化潜力。

与一线靶向药曲妥珠单抗的头对头比较显示，疫苗在CD4+、CD8+、B、NK细胞中一致上调蛋白合成和代谢重编程相关基因，同时抑制免疫抑制信号，展现出更全面的免疫调节能力（Figure 4）。

 

Figure 4 hHER2 ECD mRNA- LNP 与HER2抗体（曲妥珠单抗）治疗条件下肿瘤反应性细胞的转录图谱及相互作用网络

TCR测序进一步鉴定出七种HER2表位特异性Trbv/Trbj组合及相应CDR3基序（如“ANSD”、“NTGQ”、“SSYE”等），为TCR-T治疗和疫苗优化提供了直接靶点（Figure 5）。

 

Figure 5使用hHER2 ECD mRNA- LNP 免疫后TCR β 链的表达谱分析

基于上述机制，团队探索联合策略：疫苗+PD-1抑制剂将肿瘤抑制率从60.3%提升至82.8%，显著逆转肿瘤内PD-1+TIM-3+耗竭T细胞（Figure 6）；

Figure 6 hHER2 ECD mRNA- LNP 与ICI联合应用可诱导肿瘤缓解

疫苗+放疗抑制率达95.8%，疫苗+多西他赛达78.5%，两者与疫苗形成良好互补（Figure 7）。

 

图7 hHER2 ECD mRNA- LNP 联合放化疗的治疗效果

三、创新点

1.首次系统比较人源与鼠源HER2 ECD抗原，明确人源疫苗在抗体持久性和肿瘤抑制上的优势。

2. 单细胞水平揭示疫苗将CD8+ TILs从耗竭重编程为效应和记忆状态的完整分化轨迹。3. 首次鉴定HER2特异性Trbv/Trbj组合及CDR3基序。

4. 系统验证疫苗与PD-1抑制剂、放疗、化疗的协同效应。

四、小结

本研究开发的hHER2 ECD mRNA-LNP疫苗通过重编程CD8+ TILs、诱导记忆T细胞和免疫原性细胞死亡，实现对HER2阳性肿瘤的持久抑制，且与PD-1抑制剂、放疗或化疗联用显著增强疗效。该研究为HER2阳性肿瘤的术后辅助和晚期联合治疗提供了极具转化前景的新策略。

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